Παιδικό στρες: Το «αποτύπωμα» που μπορεί να μένει στον εγκέφαλο για χρόνια

Νέα μελέτη που δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Neuron εξετάζει με ποιον τρόπο οι δυσμενείς εμπειρίες κατά την παιδική ηλικία, γνωστές ως πρώιμο στρες ζωής ή early-life stress (ELS), μπορούν να αφήσουν μακροχρόνιο βιολογικό αποτύπωμα στον εγκέφαλο και να επηρεάσουν την αντίδραση στο στρες αργότερα στη ζωή.

Τα ευρήματα προσφέρουν νέα στοιχεία για τους μηχανισμούς που ενδέχεται να εξηγούν γιατί η παιδική αντιξοότητα έχει συνδεθεί με μεγαλύτερη ευαλωτότητα σε ψυχικές διαταραχές, μεταξύ αυτών η κατάθλιψη, οι αγχώδεις διαταραχές και οι διαταραχές χρήσης ουσιών.

Προγενέστερες έρευνες έχουν δείξει ότι έντονο στρες στα πρώτα στάδια της ζωής μπορεί να επηρεάσει επίμονα τα νευρωνικά κυκλώματα που σχετίζονται με την ανταμοιβή και την απόκριση σε στρεσογόνα ερεθίσματα. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η κοιλιακή καλυπτρική περιοχή του εγκεφάλου (VTA), η οποία περιλαμβάνει σημαντικό αριθμό νευρώνων ντοπαμίνης.

Το βασικό ερώτημα των επιστημόνων ήταν πώς οι πρώιμες αυτές εμπειρίες μπορούν να διατηρούν την επίδρασή τους για μεγάλο χρονικό διάστημα, ακόμη και όταν το αρχικό στρεσογόνο ερέθισμα έχει πάψει να υπάρχει.

Το «επιγενετικό αποτύπωμα» που άφησε το πρώιμο στρες

Για να διερευνήσουν τον μηχανισμό, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ποντίκια ως πειραματικό μοντέλο πρώιμου στρες.

Κατά την περίοδο από τη 10η έως τη 17η ημέρα μετά τη γέννησή τους, τα ζώα απομακρύνονταν καθημερινά από τη μητέρα τους για χρονικό διάστημα περίπου τριών έως τεσσάρων ωρών, ενώ παράλληλα περιοριζόταν το διαθέσιμο υλικό για τη δημιουργία φωλιάς.

Στη συνέχεια οι επιστήμονες ανέλυσαν επιγενετικές μεταβολές στη VTA, χρησιμοποιώντας τεχνικές που εξετάζουν τόσο το DNA όσο και τις ιστόνες, τις πρωτεΐνες γύρω από τις οποίες οργανώνεται το γενετικό υλικό μέσα στα κύτταρα.

Το ενδιαφέρον επικεντρώθηκε σε μια συγκεκριμένη τροποποίηση των ιστονών που ονομάζεται H3K4me1, καθώς και στο ένζυμο SETD7, το οποίο συμμετέχει στη δημιουργία αυτής της επιγενετικής μεταβολής.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η έκθεση σε πρώιμο στρες αύξησε τόσο τα επίπεδα της H3K4me1 όσο και την παρουσία του SETD7 στην κοιλιακή καλυπτρική περιοχή.

Οι συγκεκριμένες αλλαγές συνδέονται με μια περισσότερο «ανοιχτή» ή προετοιμασμένη κατάσταση της χρωματίνης. Με απλούστερους όρους, ορισμένες περιοχές του γενετικού υλικού φαίνεται να παραμένουν σε κατάσταση αυξημένης ετοιμότητας, διευκολύνοντας την ενεργοποίηση συγκεκριμένων γονιδίων όταν ο οργανισμός αντιμετωπίσει νέο στρεσογόνο ερέθισμα.

Για να διαπιστώσουν αν το SETD7 αποτελεί απλώς έναν βιολογικό δείκτη της διαδικασίας ή αν συμμετέχει ενεργά στην πρόκλησή της, οι επιστήμονες τροποποίησαν πειραματικά τη δραστηριότητά του σε νεαρά ποντίκια.

Η αύξηση της έκφρασης του Setd7 προκάλεσε περίπου 34% αύξηση της H3K4me1 στη VTA και έκανε την αντίδραση του εγκεφάλου σε μεταγενέστερο στρες εντονότερη.

Μετά από στρεσογόνες εμπειρίες στην ενήλικη ζωή, τα ζώα εμφάνισαν μεγαλύτερη διεγερσιμότητα στους νευρώνες ντοπαμίνης, στοιχείο που έδειξε ότι η παρέμβαση είχε λειτουργικές συνέπειες στα κυκλώματα του εγκεφάλου.

Η επίδραση αποτυπώθηκε και στη συμπεριφορά. Το ποσοστό των ποντικών που ταξινομήθηκαν ως ευάλωτα απέναντι στο στρες αυξήθηκε από 8,3% σε 50% μετά την υπερέκφραση του Setd7.

Το αντίστροφο πείραμα έδωσε επίσης σημαντικά αποτελέσματα. Όταν οι επιστήμονες μείωσαν την έκφραση του Setd7, τα επίπεδα της H3K4me1 μειώθηκαν κατά περίπου 37%.

Στα ζώα που είχαν ήδη εκτεθεί σε πρώιμο στρες, η μείωση του Setd7 περιόρισε την υπερδιεγερσιμότητα των νευρώνων ντοπαμίνης και μείωσε την ευαισθησία σε μεταγενέστερο στρες από 85% σε 33%.

Τι μπορεί να σημαίνουν τα ευρήματα για την παιδική αντιξοότητα

Τα αποτελέσματα ενισχύουν την υπόθεση ότι οι πρώιμες δυσμενείς εμπειρίες μπορούν να αφήσουν ένα είδος «επιγενετικής μνήμης» στον εγκέφαλο, η οποία δεν αλλάζει απαραίτητα τη γενετική αλληλουχία, αλλά επηρεάζει τον τρόπο με τον οποίο ορισμένα γονίδια μπορούν να ενεργοποιηθούν αργότερα.

Το σύστημα SETD7/H3K4me1 φαίνεται, με βάση τα συγκεκριμένα πειράματα, να αποτελεί έναν από τους μηχανισμούς μέσω των οποίων το πρώιμο στρες μπορεί να «προετοιμάζει» τα κυκλώματα ανταμοιβής ώστε να αντιδρούν εντονότερα σε νέες δυσκολίες κατά την ενήλικη ζωή.

Η μελέτη προσφέρει έτσι μια πιθανή βιολογική εξήγηση για το γεγονός ότι άνθρωποι που έχουν βιώσει σοβαρές αντιξοότητες στην παιδική ηλικία εμφανίζουν στατιστικά αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ορισμένων ψυχικών διαταραχών αργότερα.

Ωστόσο, οι ερευνητές είναι σαφείς ως προς τα όρια των συμπερασμάτων. Τα πειράματα πραγματοποιήθηκαν σε ποντίκια και επομένως τα αποτελέσματα δεν μπορούν να μεταφερθούν αυτομάτως στον ανθρώπινο εγκέφαλο.

Η έρευνα δεν αποδεικνύει επίσης ότι το SETD7 αποτελεί σήμερα θεραπευτικό στόχο για ανθρώπους με κατάθλιψη, άγχος ή άλλες διαταραχές που συνδέονται με τραυματικές εμπειρίες της παιδικής ηλικίας.

Υπάρχουν και τεχνικοί περιορισμοί. Ορισμένες από τις γενετικές παρεμβάσεις που χρησιμοποιήθηκαν δεν είχαν απόλυτα εξειδικευμένη δράση, ενώ διαφορετικές μορφές στρες εφαρμόστηκαν στα επιμέρους στάδια των πειραμάτων, γεγονός που απαιτεί προσοχή στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων.

Παρά τους περιορισμούς, η μελέτη προσθέτει σημαντικά δεδομένα στη συζήτηση για το πώς το περιβάλλον των πρώτων χρόνων ζωής μπορεί να επηρεάζει τη λειτουργία του εγκεφάλου για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Η κατανόηση των επιγενετικών μηχανισμών που εμπλέκονται σε αυτή τη διαδικασία μπορεί μελλοντικά να βοηθήσει τους επιστήμονες να εντοπίσουν βιολογικούς παράγοντες που σχετίζονται με την ανθεκτικότητα ή την αυξημένη ευαισθησία στο στρες.

Το βασικό μήνυμα της έρευνας είναι ότι το πρώιμο στρες φαίνεται να μπορεί να αφήσει μακροχρόνιες μοριακές αλλαγές σε συγκεκριμένα κυκλώματα του εγκεφάλου, τουλάχιστον στα πειραματόζωα. Το SETD7 και η τροποποίηση H3K4me1 αναδεικνύονται ως πιθανοί κρίκοι αυτής της διαδικασίας, χωρίς ακόμη να μπορεί να θεωρηθεί ότι αποτελούν θεραπευτική λύση για τον άνθρωπο.