Η πείνα φαίνεται ότι προκαλεί αναδιαμόρφωση των κυττάρων
Τα κύτταρα του σώματος καίνε τα αποθέματα λίπους όταν σταματήσει η παροχή θρεπτικών ουσιών από τα τρόφιμα. Μια ομάδα με επικεφαλής τον καθηγητή Volker Haucke και τον Δρ. Wonyul Jang, από το Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP), ανακάλυψε έναν άγνωστο μέχρι τώρα μηχανισμό για το πώς προκαλείται αυτή η «απόκριση της πείνας» και τι μπορεί να την εμποδίσει. Τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό Science.
Για να λειτουργήσει το σώμα, τα κύτταρα χρειάζονται μια συνεχή παροχή ενέργειας. Κατά τη διάρκεια των φάσεων της πείνας, όταν δεν λαμβάνονται θρεπτικά συστατικά από τα τρόφιμα, ο κυτταρικός μεταβολισμός πρέπει να προσαρμοστεί για να εξασφαλίσει μια διαρκή παροχή ενέργειας.
Ερευνητές από το FMP, απέκτησαν νέες γνώσεις σχετικά με αυτόν τον θεμελιώδη μηχανισμό στα ανθρώπινα κύτταρα , ενώ διερευνούσαν μια σπάνια γενετική μυϊκή διαταραχή—την μυοπάθεια Central Core,που συνδέεται με το X (XLCNM). Αυτή η ασθένεια, η οποία συνήθως προσβάλλει τα αγόρια, περιλαμβάνει ένα ελαττωματικό γονίδιο στο χρωμόσωμα Χ, με αποτέλεσμα μια αναπτυξιακή διαταραχή των σκελετικών μυών.
Αυτή η μυϊκή αδυναμία είναι τόσο σοβαρή που, σε πολλές περιπτώσεις, τα προσβεβλημένα παιδιά χρειάζονται αναπνευστική υποστήριξη και είναι δεμένα σε αναπηρική καρέκλα. Τα προσβεβλημένα άτομα δεν επιβιώνουν πέρα από την ηλικία των 10 έως 12 ετών. Σε σοβαρές περιπτώσεις, πεθαίνουν αμέσως μετά τη γέννηση.
Το γενετικό ελάττωμα που υπάρχει σε αυτή τη νόσο επηρεάζει τη λιπιδική φωσφατάση ΜΤΜ1. Αυτό το ένζυμο ελέγχει τον κύκλο εργασιών ενός σηματοδοτικού λιπιδίου στα ενδοσώματα, δομές που μοιάζουν με κυστίδια, σε κύτταρα που εμπλέκονται στην ταξινόμηση των υποδοχέων θρεπτικών ουσιών.
Ήταν κατά τη διάρκεια της μελέτης της δομής των μεταλλαγμένων ανθρώπινων μυϊκών κυττάρων από ασθενείς που οι ερευνητές ανακάλυψαν αλλαγές στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER), ένα δίκτυο μεμβράνης που εκτείνεται σε ολόκληρο το κύτταρο. Σε υγιή κύτταρα , το ER σχηματίζει ένα μεγάλο διασυνδεδεμένο δίκτυο από “πεπλατυσμένους” κλειστούς με μεμβράνη σάκους, κοντά στον πυρήνα του κυττάρου και στενά σωληνάρια στην κυτταρική περιφέρεια. Στα νοσούντα κύτταρα, αυτή η ισορροπία μετατοπίζεται προς τα σωληνάρια και, επιπλέον, οι σάκοι που περικλείονται από τη μεμβράνη εμφανίζονται διάτρητοι.
Οι ερευνητές βρήκαν μια πολύ παρόμοια συσσώρευση στενών σωληναρίων ER και διάτρητων σάκων που περικλείονται από μεμβράνη σε λιμοκτονικά κύτταρα, στα οποία το MTM1 ήταν γενετικά απενεργοποιημένο.
“Οι μύες είναι πολύ ευαίσθητοι στην πείνα, τα ενεργειακά τους αποθέματα εξαντλούνται σύντομα. Αρχίσαμε λοιπόν να υποψιαζόμαστε ότι το ελάττωμα στα κύτταρα από ασθενείς με XLCNM μπορεί να σχετίζεται με μια εσφαλμένη απάντηση στην πείνα”, ανέφερε ο Volker Haucke.
Όταν τα κύτταρα λιμοκτονούν, εμφανίζεται ανεπάρκεια αμινοξέων.
Ως αποτέλεσμα, διαπίστωσαν οι ερευνητές, το ER υφίσταται αλλαγές στο σχήμα σε υγιή κύτταρα – τα εξωτερικά στενά σωληνάρια υποχωρούν και μετατρέπονται σε επίπεδους σάκους που περικλείονται από μεμβράνη. Αυτή η αλλοιωμένη δομή του ER επιτρέπει στα μιτοχόνδρια – σφαιρικά οργανίδια που τροφοδοτούν το κύτταρο με ενέργεια ( τριφωσφορική αδενοσίνη , ATP) και βρίσκονται σε επαφή με το ER – να συγχωνευτούν.
«Τέτοια πολύ διευρυμένα «γιγαντιαία μιτοχόνδρια» είναι πολύ καλύτερα ικανά να μεταβολίζουν τα λίπη»,εξήγησε ο Δρ Wonyul Jang, επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης.
Ωστόσο, τα λίπη δεν μπορούν να μεταφερθούν ή να καούν αποτελεσματικά σε κύτταρα με έλλειψη MTM1. Το ενδόσωμα που ελέγχεται από το MTM1 παίζει τον βασικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία. Στα υγιή κύτταρα, η ασιτία μειώνει τα σημεία επαφής μεταξύ των ενδοσωμάτων και του ER, επιτρέποντας στο τελευταίο να αναδιαμορφωθεί ως αποτέλεσμα. Σε κύτταρα ασθενών με XLCNM, ωστόσο, δεν εμφανίζεται μείωση της θέσης επαφής: το ενδόσωμα ασκεί μια «δύναμη έλξης» στο ER, προκαλώντας τη σταθεροποίηση των περιφερειακών σωληναρίων και τη διάτρηση των σάκων που περικλείονται από τη μεμβράνη.
Δεδομένου ότι τα περιφερειακά σωληνάρια ER είναι υπεύθυνα για τη μιτοχονδριακή σχάση, τα μιτοχόνδρια παραμένουν μικρά, απουσία MTM1. Σε αυτό το σχήμα, είναι πολύ λιγότερο ικανά να κάψουν αποθηκευτικά λίπη, με αποτέλεσμα σοβαρή ανεπάρκεια ενέργειας στο κύτταρο.
«Βρήκαμε έναν εντελώς νέο μηχανισμό για τον τρόπο με τον οποίο διαφορετικά διαμερίσματα στο κύτταρο επικοινωνούν μεταξύ τους, έτσι ώστε ο μεταβολισμός των κυττάρων να προσαρμόζεται ως απάντηση στην παροχή τροφής», δήλωσε ο Volker Haucke. Υπό το πρίσμα αυτού, η τρέχουσα μελέτη δείχνει ότι η ασιτία είναι εντελώς επιβλαβής για τα μυϊκά κύτταρα των ασθενών με XLCNM. Χρειάζονται συνεχή πρόσληψη τροφής για να αποτρέψουν τη διάσπαση των μυϊκών πρωτεϊνών σε αμινοξέα.
Οι ερευνητές FMP μπόρεσαν να δείξουν σε μια δεύτερη μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο Proceedings of the National Academy of Sciences , ότι τα ελαττώματα λόγω απώλειας της λιπιδικής φωσφατάσης MTM1, μπορούν ουσιαστικά να επιδιορθωθούν απενεργοποιώντας το «αντίπαλο» ένζυμο, τη λιπιδική κινάση PI3KC2B. Μόνο ο χρόνος θα δείξει εάν αυτό θα λειτουργήσει σε ασθενείς με XLCNM.
Η ομάδα με επικεφαλής τον Volker Haucke, εργάζεται επί του παρόντος για να βρει έναν κατάλληλο αναστολέα που μπορεί να καταστείλει τη δραστηριότητα του PI3KC2B. Έχουν ήδη αποδείξει σε κυτταρική καλλιέργεια ότι αυτό είναι κατ’ αρχήν δυνατό.
Περισσότερες πληροφορίες: Wonyul Jang et al, Ενδοσωματική σηματοδότηση λιπιδίων επανασχηματίζει το ενδοπλασματικό δίκτυο για τον έλεγχο της μιτοχονδριακής λειτουργίας, Science (2022). DOI: 10.1126/science.abq5209 . www.science.org/doi/10.1126/science.abq5209
Paula Samsó et al, Ανταγωνιστικός έλεγχος των ενεργών επιφανειακών ιντεγκρινών από μυοτουμπουλαρίνη και φωσφατιδυλινοσιτόλη 3-κινάση C2β σε μοντέλο μυοσωληνίσκου μυοπάθειας, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.2202236119
Πληροφορίες περιοδικού: Science , Proceedings of the National Academy of Sciences
Παρέχεται από τη Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie
