TCIP3: Ενθαρρυντικά αποτελέσματα κατά του λεμφώματος σε προκλινικές δοκιμές

Πειραματικό μόριο που αξιοποιεί μια πρωτεΐνη συνδεδεμένη με την ανάπτυξη λεμφώματος για να προκαλέσει τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων ανέπτυξαν ερευνητές του Stanford Medicine. Σε δοκιμές σε ποντίκια, η χορήγησή του δύο φορές ημερησίως οδήγησε στην εξαφάνιση επιθετικών όγκων μέσα σε 11 ημέρες. Το εύρημα αφορά προκλινική έρευνα και δεν συνιστά διαθέσιμη θεραπεία για ανθρώπους.

Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Cell και αποτελεί συνέχεια μιας στρατηγικής που αναπτύσσει η ομάδα εδώ και χρόνια. Οι επιστήμονες σχεδίασαν ένα μικρό μόριο δύο τμημάτων, το οποίο συνδέει μια πρωτεΐνη που υποστηρίζει την καρκινική ανάπτυξη με πρωτεΐνες που μπορούν να επανενεργοποιήσουν τον φυσικό μηχανισμό κυτταρικού θανάτου.

Ο Gerald Crabtree, καθηγητής Παθολογίας και Αναπτυξιακής Βιολογίας στο Stanford, περιγράφει την προσέγγιση ως προσπάθεια αξιοποίησης του ίδιου του μηχανισμού που ευνοεί τον καρκίνο για την καταπολέμησή του. Η ερευνητική ομάδα εξετάζει τη δυνατότητα μελλοντικής εφαρμογής της στρατηγικής σε άλλες μορφές καρκίνου και σε ορισμένα αυτοάνοσα νοσήματα.

Πώς το TCIP3 ενεργοποιεί τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων

Η έρευνα επικεντρώθηκε στο διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα, την πιο συχνή μορφή μη-Hodgkin λεμφώματος. Σε πολλές περιπτώσεις, η ανάπτυξη της νόσου συνδέεται με τη δράση της πρωτεΐνης BCL6.

Φυσιολογικά, η BCL6 προσδένεται στο DNA και καταστέλλει προσωρινά γονίδια που περιορίζουν την κυτταρική ανάπτυξη ή ενεργοποιούν την απόπτωση, δηλαδή τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Η διαδικασία επιτρέπει στα Β-κύτταρα να πολλαπλασιαστούν κατά την ανοσολογική απόκριση.

Όταν ολοκληρωθεί αυτή η απόκριση, η κατασταλτική δράση της BCL6 υποχωρεί και τα πλεονάζοντα κύτταρα απομακρύνονται μέσω απόπτωσης. Στο λέμφωμα, όμως, η πρωτεΐνη μπορεί να εξακολουθεί να λειτουργεί, εμποδίζοντας την ενεργοποίηση των γονιδίων κυτταρικού θανάτου και διευκολύνοντας τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό.

Για να παρέμβουν σε αυτόν τον μηχανισμό, οι ερευνητές κατασκεύασαν το TCIP3. Το ένα τμήμα του μορίου προσδένεται στην BCL6 και το άλλο σε μία από τις πρωτεΐνες P300 ή CBP, φέρνοντάς τες σε κοντινή απόσταση.

Οι P300 και CBP πραγματοποιούν χημικές τροποποιήσεις σε γειτονικές πρωτεΐνες. Όταν τροποποιούν την BCL6, μειώνεται η δυνατότητά της να διατηρεί ανενεργά τα γονίδια που οδηγούν στην απόπτωση.

Ταυτόχρονα, επηρεάζουν τις ιστόνες, τις πρωτεΐνες γύρω από τις οποίες συσκευάζεται το DNA. Οι αλλαγές αυτές καθιστούν το γενετικό υλικό πιο προσβάσιμο και διευκολύνουν την ενεργοποίηση των γονιδίων κυτταρικού θανάτου.

Η δράση του TCIP3 συνδυάζει την άρση της καταστολής με την ενίσχυση της ενεργοποίησης των συγκεκριμένων γονιδίων. Με αυτόν τον τρόπο, ένας μηχανισμός που βοηθούσε τα καρκινικά κύτταρα να επιβιώνουν μετατρέπεται σε μέσο εξάλειψής τους.

Η ομάδα παρατήρησε επιπλέον ότι το μόριο λειτουργεί ως «μοριακή κόλλα». Η προσέγγιση των πρωτεϊνών επιτρέπει πρόσθετες αλληλεπιδράσεις μεταξύ τους, οι οποίες σταθεροποιούν το σύμπλεγμα και ενισχύουν τη δράση του.

Τα αποτελέσματα στα ποντίκια και τα επόμενα ερευνητικά βήματα

Οι δοκιμές πραγματοποιήθηκαν σε ποντίκια στα οποία είχαν εμφυτευθεί ανθρώπινα κύτταρα λεμφώματος. Αφού σχηματίστηκαν οι όγκοι, χορηγήθηκε TCIP3 δύο φορές την ημέρα.

Στα ζώα που έλαβαν το μόριο οι όγκοι εξαφανίστηκαν μέσα σε 11 ημέρες, ενώ στην ομάδα ελέγχου παρέμεναν. Στο συγκεκριμένο πείραμα δεν καταγράφηκαν εμφανείς ενδείξεις τοξικότητας ούτε άνοδος των φλεγμονωδών δεικτών στο αίμα.

Η επίδραση του TCIP3 επεκτάθηκε και στα βλαστικά κέντρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Πρόκειται για περιοχές στις οποίες τα Β-κύτταρα πολλαπλασιάζονται έντονα και η λειτουργία τους εξαρτάται σε σημαντικό βαθμό από την BCL6.

Αυτή η παρατήρηση δημιουργεί ερευνητικό ενδιαφέρον για πιθανή χρήση αντίστοιχων μορίων σε αυτοάνοσες παθήσεις, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα και η μυασθένεια gravis. Η προοπτική αυτή παραμένει υπό διερεύνηση.

Το TCIP3 δεν είναι έτοιμο για χορήγηση σε ανθρώπους. Πριν εξεταστεί η μετάβαση σε κλινικές δοκιμές, χρειάζονται βελτιώσεις στη χημική του δομή και πρόσθετες μελέτες σε ζώα.

Η μελέτη αναδεικνύει μια διαφορετική δυνατότητα αντικαρκινικής παρέμβασης: τη μεταβολή της λειτουργίας πρωτεϊνών που υποστηρίζουν τη νόσο, μέσω σύνδεσής τους με μηχανισμούς κυτταρικού θανάτου. Η μελλοντική έρευνα θα εξετάσει εάν αυτή η στρατηγική μπορεί να αξιοποιηθεί και για άλλες πρωτεΐνες που συμμετέχουν στην ανάπτυξη καρκίνου.