Η «έξυπνη πύλη» των κυττάρων: Πώς το PANX1 αλλάζει σχήμα και ρυθμίζει την επικοινωνία της ζωής

Από μικροσκοπικά ιόντα έως μεγάλα μόρια σηματοδότησης, τα κύτταρα διαθέτουν εξειδικευμένες «πύλες» που ελέγχουν με ακρίβεια τι εισέρχεται και τι εξέρχεται από το εσωτερικό τους. Μία από τις πιο αινιγματικές τέτοιες πύλες είναι το pannexin-1 (PANX1), ένα πρωτεϊνικό κανάλι που εδώ και δεκαετίες προβλημάτιζε τους επιστήμονες: πώς μπορεί να επιτρέπει τη διέλευση φορτίων τόσο διαφορετικού μεγέθους χωρίς να χάνει τον έλεγχο της λειτουργίας του;

Σε νέα μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Nature Communications, επιστήμονες του Πανεπιστημίου Northwestern δίνουν την απάντηση, αποκαλύπτοντας ότι το PANX1 δεν είναι ένα στατικό κανάλι, αλλά μια δυναμική, «μεταμορφούμενη» μοριακή βαλβίδα, ικανή να διαστέλλεται και να συστέλλεται — όπως ακριβώς η ίριδα του ανθρώπινου ματιού.

Η ανακάλυψη φωτίζει έναν θεμελιώδη μηχανισμό της κυτταρικής επικοινωνίας, με άμεσες επιπτώσεις στην κατανόηση της φλεγμονής, της νευρικής σηματοδότησης, της καρδιαγγειακής λειτουργίας, της αναπαραγωγικής υγείας και μιας σειράς σοβαρών ασθενειών.

Το PANX1 εντοπίζεται στις κυτταρικές μεμβράνες πολλών διαφορετικών τύπων κυττάρων σε ολόκληρο το ανθρώπινο σώμα. Μέσω αυτού, τα κύτταρα απελευθερώνουν διάφορα μόρια, με σημαντικότερο την τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP).

Αν και η ATP είναι ευρέως γνωστή ως το «ενεργειακό νόμισμα» των κυττάρων, εκτός του κυττάρου λειτουργεί ως ισχυρό μόριο σηματοδότησης. Η εξωκυτταρική ATP επιτρέπει στα κύτταρα να επικοινωνούν μεταξύ τους, συντονίζοντας διαδικασίες όπως η ανοσολογική απόκριση, η επούλωση τραυμάτων, η νευρική δραστηριότητα και η γονιμότητα.

Η πρόκληση για τους επιστήμονες ήταν να εξηγήσουν πώς το ίδιο κανάλι μπορεί να επιτρέπει άλλοτε τη διέλευση μικρών ιόντων και άλλοτε ογκωδών μορίων όπως η ATP, χωρίς να διαταράσσεται η ισορροπία του κυττάρου.

Η μοριακή «ίριδα» του PANX1

Η ερευνητική ομάδα, υπό την καθοδήγηση των Wei Lü και Juan Du, καθηγητών Μοριακών Βιοεπιστημών στο Weinberg College of Arts and Sciences και καθηγητών Φαρμακολογίας στη Feinberg School of Medicine του Northwestern, αποκάλυψε ότι το μυστικό βρίσκεται σε έναν εύκαμπτο δακτύλιο αμινοξέων στο εξωτερικό στόμιο του καναλιού.

Ο δακτύλιος αυτός λειτουργεί ως πύλη δύο καταστάσεων. Όταν βρίσκεται σε συσπασμένη μορφή, το PANX1 επιτρέπει μόνο τη διέλευση μικρών ιόντων, όπως τα ιόντα χλωρίου. Όταν διαστέλλεται, το άνοιγμα μεγαλώνει αρκετά ώστε να απελευθερώνει μεγαλύτερα μόρια σηματοδότησης, κυρίως ATP.

«Το κανάλι ανοίγει για να απελευθερώσει ATP και στη συνέχεια συστέλλεται ξανά, επιτρέποντας μόνο τη διέλευση μικρότερων μορίων», εξηγεί ο Wei Lü. «Η εναλλαγή ανάμεσα σε αυτές τις δύο λειτουργικές καταστάσεις είναι απαραίτητη για τον ρόλο του PANX1. Ήταν σαν να παρακολουθούμε τον “θυρωρό” της κυτταρικής επικοινωνίας σε δράση.»

Η νέα αυτή μελέτη βασίζεται σε προηγούμενη έρευνα της ίδιας ομάδας, που είχε δημοσιευθεί το 2020 στο Nature. Τότε, οι επιστήμονες είχαν κατασκευάσει έναν σχεδόν ατομικής ακρίβειας δομικό «χάρτη» του PANX1, αποκαλύπτοντας την ύπαρξη επτά στενών, κρυφών πλευρικών σηράγγων που διακλαδίζονται από το κύριο κανάλι.

Η ανακάλυψη αυτή ανέτρεψε μια παγιωμένη αντίληψη δεκαετιών, σύμφωνα με την οποία όλη η σηματοδότηση πραγματοποιούνταν αποκλειστικά μέσω ενός μοναδικού κεντρικού ανοίγματος.

«Η ύπαρξη των πλευρικών σηράγγων άνοιξε μια εντελώς νέα διάσταση στην κατανόηση της λειτουργίας του PANX1», σημειώνει ο Juan Du.

Για τη νέα μελέτη, η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε έναν συνδυασμό προηγμένων τεχνικών. Με τη βοήθεια κρυο-ηλεκτρονικής μικροσκοπίας (cryo-EM), κατέγραψε στιγμιότυπα υψηλής ανάλυσης του PANX1 σε διαφορετικές λειτουργικές καταστάσεις. Παράλληλα, πραγματοποιήθηκαν ηλεκτροφυσιολογικές καταγραφές για τη μέτρηση της ροής ιόντων μέσα από το κανάλι, καθώς και υπολογιστικές προσομοιώσεις που μοντελοποίησαν τη μετακίνηση μορίων μέσω των διαφόρων διαδρομών του PANX1.

Πρώτοι συγγραφείς της μελέτης είναι ο Yangyang Li, μεταδιδακτορικός ερευνητής στα εργαστήρια Lü και Du, και ο Zheng Ruan, πρώην μεταδιδακτορικός ερευνητής της ομάδας και νυν επίκουρος καθηγητής στο Thomas Jefferson University.

Ένα παλιό φάρμακο με νέο ρόλο

Ένα από τα πιο απρόσμενα ευρήματα της μελέτης αφορά τη μεφλοκίνη, ένα ανθελονοσιακό φάρμακο εγκεκριμένο από τον FDA και σε χρήση εδώ και δεκαετίες. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η μεφλοκίνη προσδένεται σε έναν έως τώρα άγνωστο θύλακα του PANX1, κοντά σε μία από τις πλευρικές σήραγγες και όχι στο κύριο κανάλι.

Σε αντίθεση με τα περισσότερα γνωστά φάρμακα που αναστέλλουν το PANX1 μπλοκάροντας πλήρως τη λειτουργία του, η μεφλοκίνη ενισχύει τη δραστηριότητα του καναλιού, επιτρέποντας αυξημένη ροή ιόντων.

Πρόκειται για την πρώτη γνωστή φαρμακολογική θέση που μπορεί να αυξήσει — και όχι απλώς να μειώσει — τη λειτουργία του PANX1, ανοίγοντας τον δρόμο για πιο εκλεπτυσμένες θεραπευτικές παρεμβάσεις.

Το PANX1 έχει συνδεθεί με πληθώρα παθολογικών καταστάσεων, όπως καρδιαγγειακά νοσήματα, νευρολογικές διαταραχές, χρόνιο πόνο και μυϊκή δυστροφία. Μέχρι σήμερα, οι διαθέσιμες θεραπείες βασίζονταν σε φάρμακα που «σιωπούν» πλήρως το κανάλι, με αποτέλεσμα ανεπιθύμητες παρενέργειες λόγω της διακοπής και της φυσιολογικής του λειτουργίας.

Η ανακάλυψη ενός μηχανισμού λεπτομερούς ρύθμισης — που επιτρέπει την ενίσχυση ή την καταστολή της δραστηριότητας του PANX1 ανάλογα με την ανάγκη — δημιουργεί τις βάσεις για την ανάπτυξη πιο στοχευμένων και ασφαλών θεραπειών.

Όπως επισημαίνουν οι ερευνητές, το PANX1 αποτελεί ένα εντυπωσιακό παράδειγμα του τρόπου με τον οποίο η εξέλιξη έχει δημιουργήσει μοριακά συστήματα εξαιρετικής ακρίβειας. Και η κατανόησή του δεν αποκαλύπτει μόνο τα μυστικά της κυτταρικής επικοινωνίας, αλλά προσφέρει και νέα εργαλεία για την ιατρική του μέλλοντος.